Chiếc B-45 bắt đầu được phát triển vào năm 1944, khi Bộ Chiến tranh Hoa Kỳ bị báo động bởi những chiếc máy bay ném bom phản lực của Đức Quốc xã như chiếc Arado Ar 234, đã mở thầu thiết kế một họ máy bay máy bay ném bom phản lực mới trọng lượng khoảng giữa 80.000 và 200.000 lb. Đề xuất của hãng North American (NA-130) đã thắng cuộc, và vào ngày 8 tháng 9 năm 1944, công ty bắt đầu chế tạo ba chiếc nguyên mẫu dựa trên thiết kế NA-130.

Việc chấm dứt Thế Chiến II đưa đến hậu quả hủy bỏ nhiều dự án và trì hoãn một số khác. Đến năm 1946, mối quan hệ với Liên Xô ngày càng căng thẳng đã khiến Không lực Lực quân Hoa Kỳ phải đặt ưu tiên cao hơn cho việc phát triển và sản xuất một kiểu máy bay ném bom phản lực. Đến giữa năm 1946, chiếc XB-45 và chiếc Convair XB-46 đã gần hoàn thành, nhưng chiếc XB-47 và Martin XB-48 còn phải mất thêm hai năm phát triển nữa. Không lực Mỹ quyết định đánh giá trước hai kiểu thiết kế sẵn có nhằm xác định khả năng hoạt động. Chiếc B-45 đã được chứng minh là có thiết kế vượt trội, và vào ngày 2 tháng 1 năm 1947, một hợp đồng sản xuất ngay chiếc B-45A đã được ký, với dự định sẽ trang bị nó cho năm liên đội ném bom hạng nhẹ và ba liên đội trinh sát hình ảnh. Nhưng khi việc phát triển và thử nghiệm chiếc B-47 mang lại kết quả và việc sản xuất chúng là điều chắc chắn, tương lai của chiếc B-45 ngày càng không rõ ràng, và đến giữa năm 1948 Bộ Tham mưu Không quân thực sự đặt vấn đề về giá trị của chiếc B-45. Không lâu sau, Tổng thống Truman đã cắt giảm chi tiêu ngân sách của Không quân, và việc sản xuất chiếc B-45 bị thu hẹp còn tổng cộng 142 máy bay. Việc cắt giảm ngân sách đáng kể trong năm tài chính 1950 buộc Không quân Hoa Kỳ phải hủy bỏ việc đặt hàng 51 chiếc trong tổng số 190 chiếc đã đặt trước đó.